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        北京基因組所(國家生物信息中心)合作揭示載脂蛋白APOE驅動干細胞衰老的新活性

          載脂蛋白E(APOE)作為一種經典的脂質結合蛋白,可以與膽固醇或其他脂質結合形成脂蛋白顆粒,從而介導中樞神經系統和外周組織中的脂質轉運。越來越多的證據表明,APOE基因多態性與阿爾茨海默病、血管動脈粥樣硬化以及人類壽命調控密切相關。盡管APOE一直以來被認為是阿爾茨海默病等衰老相關退行疾病的關鍵易感基因,但其在衰老調控中的作用和機制尚不明確。

          2022年3月28日,中國科學院北京基因組研究所張維綺研究組同中國科學院動物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組、宋默識研究組合作,在Nature Aging 雜志在線發表了題為“Destabilizing heterochromatin by APOE mediates senescence”的研究論文。該研究首次報道了細胞核中定位的APOE可與核膜以及異染色質相關蛋白相互作用,促進核纖層及異染色質蛋白的自噬性降解,進而破壞核周異染色質穩定性,導致人類干細胞的衰老。

          研究人員發現,APOE的蛋白水平在多種人類干細胞衰老模型中均發生上調,提示APOE與人干細胞衰老調控的潛在聯系。進一步研究顯示,過表達APOE能夠加速人干細胞衰老,而CRISPR/Cas9介導的APOE敲除可以延緩人干細胞衰老,說明APOE的聚積是細胞衰老的新型驅動力。機制分析表明,細胞核內的APOE可與內層核膜蛋白LBR、Emerin以及異染色質蛋白KAP1形成蛋白復合物。APOE通過自噬-溶酶體途徑促進核膜蛋白和異染色質組分的降解,破壞核周異染色質的穩定性,進而導致基因組重復序列的去抑制及異常高表達,驅動人干細胞衰老。研究人員還發現,在多種人類細胞模型中敲低APOE均能延緩細胞衰老,說明APOE可作為減輕衰老及衰老相關病理的潛在分子靶標。

          該研究首次揭示了APOE通過自噬-溶酶體途徑破壞異染色質結構、加速細胞衰老的新型分子機制,拓展了人們對載脂蛋白APOE的新型生物學功能及機制的認知??紤]到APOE基因多態性與人類阿爾茲海默病等退行性疾病的密切聯系,及其與長壽的關聯,該研究將為延緩衰老及衰老相關疾病提供重要的線索和全新的思路。

          該研究由中國科學院北京基因組研究所(國家生物信息中心)、中國科學院動物研究所、中國科學院干細胞與再生醫學創新研究院、北京干細胞與再生醫學研究院、首都醫科大學宣武醫院等機構合作完成。中國科學院動物研究所劉光慧研究員、曲靜研究員、中國科學院北京基因組研究所(國家生物信息中心)張維綺研究員以及中國科學院動物研究所宋默識研究員為文章的共同通訊作者。該研究得到了中國科學院北京基因組研究所任捷研究員的指導和支持,同時獲得了科技部、國家自然科學基金委、中國科學院及北京市等項目資助。

          原文鏈接

         

        核定位的APOE促進人干細胞衰老

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