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        北京基因組所(國家生物信息中心)合作發現長鏈非編碼RNA維持基因組穩定性及調控腫瘤耐藥新機制

          聚ADP核糖聚合酶抑制劑(PARPi)是第一款成功利用合成致死理論獲批臨床使用的藥物,在BRCA突變引起的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌治療中顯示出很好的臨床療效和應用前景。但PARPi在腫瘤治療過程中存在耐藥性問題,且療效僅限于DNA同源重組修復缺陷的腫瘤病人,嚴重限制了PARPi適用人群。因此,尋找能逆轉腫瘤病人PARPi耐藥性的新靶點,從而擴大PARPi獲益人群,是目前PARPi臨床應用亟需解決的問題。

          2022年2月25日,中國科學院北京基因組研究所(國家生物信息中心)郭彩霞研究組與中國科學院動物研究所唐鐵山研究組以及天津醫科大學附屬腫瘤醫院谷峰、馬勇杰課題組合作,發現了一條能影響腫瘤治療效果的長鏈非編碼RNA,它通過編碼的小肽PACMP調控DNA損傷應答過程,影響腫瘤的發展和耐藥。該研究以“Micropeptide PACMP Inhibition Elicits Synthetic-lethal Effects by Decreasing CtIP and Poly(ADP-ribosyl)ation”為題,發表在Molecular Cell雜志。

          該研究報道了一個改善PARPi臨床療效的新靶點——長鏈非編碼RNA(CTD-2256P15.2,簡稱lnc15.2)及其編碼的雙功能小肽PACMP。該小肽一方面能穩定CtIP分子,另一方面直接參與DNA損傷誘發的多聚ADP-核糖(PAR)信號放大,因此將其命名為PACMP (PAR-amplifying and CtIP-maintaining micropeptide, 即促進PAR信號放大和維持CtIP穩定性的小肽)。靶向該lncRNA/PACMP能顯著抑制腫瘤生長,顯著增強腫瘤對放化療、多種靶向治療藥物的敏感性。該研究首次揭示了lncRNA來源的小肽通過調控DNA損傷應答通路影響癌癥進展和耐藥的機制,有望改善多種臨床腫瘤治療方案的療效。

          該研究發現lnc15.2能夠促進乳腺癌等多種腫瘤細胞對表阿霉素的耐藥,表達水平與病人的生存期負相關。并且證實lnc15.2是通過PACMP小肽而不是其RNA轉錄本發揮功能。PACMP通過與CtIP競爭性結合泛素連接酶Cullin3的底物銜接子KLHL15來抑制CtIP的泛素化和蛋白酶體依賴的降解,促進DNA同源重組修復;PCAMP還直接結合PAR鏈,通過其帶有的正電荷來中和PAR鏈的負電荷,促進PARP1催化的PAR鏈延伸。單獨靶向lnc15.2/PCAMP能顯著抑制腫瘤細胞生長,其效果類似于同時敲低PARP1和CtIP;靶向lnc15.2/PCAMP還能促進腫瘤細胞對放療、化療(喜樹堿、表阿霉素)、靶向治療(PARPi、ATR以及CDK4/6抑制劑)等多種藥物的敏感性,可明顯改善腫瘤療效。

          該研究首次發現長鏈非編碼RNA來源的直接參與DNA損傷應答的小肽,由于靶向PCAMP能導致DNA同源重組修復缺陷,這將顯著擴大臨床PARPi的獲益人群范圍。目前相關成果已經申報專利。

          中科院北京基因組所博士畢業生張傳超和助理研究員周博、天津醫科大學附屬腫瘤醫院谷峰教授和中科院動物所劉紅美副教授是該論文的共同第一作者,北京基因組所郭彩霞研究員和周博助理研究員、中科院動物所唐鐵山研究員是本文的共同通訊作者。本項目受到科技部、基金委和中科院的經費支持,并得到美國俄亥俄州立大學王起恩課題組以及趙永良、王海龍、汪海林、王嘉東、孔道春、徐冬一、黃俊、許興智和楊運桂等眾多老師的幫助。

          論文鏈接

        PACMP維持基因組穩定性及調控腫瘤耐藥

         

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